ID: 680
Titel: En multicenter, randomiserad, parallelgrupp, placebokontrollerad fas II studie på effektivitet och säkerhet av Vitamin C i kombination med azacitidine i högrisk MDS, KMML och AML med 20–29% blaster
Provsamlingsansvarig: Hege Gravdahl Garelius
Start insamling: 2021-01-01
Slut insamling: 2024-12-01
Beskrivning: Bakgrund: Vitamin C (Vit C ) kan både förstärka effekten av kemoterapi och reducera biverkningarna (Du et al.,
2013; Jacobs et al., 2015).
Mekanistiska studier har visat att Vit C kan döda KRAS och BRAF muterade colon cancerceller genom att höja
nivån av endogent reaktiv oxygenspecies (ROS), som hämmar GAPDH, vilket leder till uttömning av energi och
celldöd. (Yun et al., 2015).
Nyare studier har identifierat vit C som en viktig kofaktor för Fe (II)- och 2-oxoglutarate di-oxygenase-familjen.
Dessa inkluderar TET enzymerna, som är involverade i bildning av 5-methylcytosine (5-mC ) till 5-
hydroxymethylcytosine (5-hmC ), 5-carboxyl cytosine (5-caC ) och 5-formylcytosine (5-fC ) (Blaschke et al.,
2014), och Jumonji enzymerna som är involverade i histon demetylering (JHDM) (Monfort and Wutz, 2013). Av
detta följer att vit C potentiellt kan spela en viktig roll i regleringen av DNA och histon demetylering.
Man har visat att bildningen av 5-hmC och derivat kan vara nedsatt hos friska individer (Busque et al., 2016) och
patienter med TET mutationer (Ko et al., 2010).
Vi önskar undersöka om återställande av vit C till fysiologiska nivån kan ha betydelse för nivån av 5-hmC /5-mC
hos individer med TET- muterat klonal hematopoes eller hematologisk cancer.
DNA metylering är ett terapeutiskt mål for hypometylerande ämnen (HMA), såsom azacitidine (AZA) och
decitabine. Azacytidine är för närvarande det som används mest vid behandlingen av högrisk myelodysplastiskt
syndrom (MDS) (Fenaux et al., 2009) och vissa undergrupper av AML (Fenaux et al., 2010; Treppendahl et al.,
2014). Man har visat in vitro att HMA verkar synergistiskt med vit C vid fysiologiska nivåer, på induktionen av
HERV och hämning av cancercellernas växt. (Liu et al., 2016).
En viktig poäng är att > 80 % av våra hematologiska cancerpatienter visade sig ha allvarlig C -vitamin brist (Liu
et al., 2016). Det är väl känt att HMA orsakar passiv demetylering av DNA vid kovalent bindning av DNA
methyltransferase (DNMT), som då inte längre är tillgängligt för metylering av cytosin på den nybildade DNAsträngen
genom celldelning. (Egger et al., 2004). Således sker HMA-beroende demetylering via passiv
utspädning genom DNA replikering i motsats till aktiv demetylering via TET- enzymen.
Detta har lett till vår hypotes att TET-enzymerna och vit C tillsammans leder till aktiv DNA demetylering.
Analyser av 20 patienter som blev inkluderad i den randomiserade placebo-kontrollerade pilotstudien
(NCT02877277) visar att C -vitamin-nivån i MDS- och KMML- patienter som får behandling med AZA lätt kan
höjas till normala nivån med tillskott av oralt Vit C (manuskript inskickad).
Vi vill med vår studie undersöka om korrigering av Vit C till fysiologiska nivå kan förbättra effekten av
hypometylerande behandling med AZA.

PROVTYP;PROVGIVARE
Benmärgsbiopsi;10