ID: 661 Titel: Effekter av tofacitinib jämfört med metotrexat på kliniska och molekylära markörer för sjukdomsaktivitet i leder och lungor vid tidig reumatoid artrit Provsamlingsansvarig: Anna-Karin Hultgård Ekwall Start insamling: 2020-10-15 Slut insamling: 2024-12-31 Beskrivning: Bakgrund: Lungförändringar förekommer hos upp till 60% av patienter med tidig reumatoid artrit (RA). Interstitiell lungsjukdom (ILS) utvecklas hos 10% av patienterna och är associerad med hög dödlighet. Kunskapsluckorna avseende patogenes, prognos och behandling av manifestationen är stora. Nya data indikerar att hämning av Janus kinaser (JAK) kan vara effektivt vid RA-ILS. Syfte: Vårt mål är att bestämma om JAK-hämmaren tofacitinib (TOFA) är en effektiv och säker behandling för lungengagemang vid tidig RA. Studien undersöker också sjukdomsmekanismer i lungor och leder för att identifiera potentiella biomarkörer för diagnos, prognos och svar på behandling av RA-ILS. Målpopulation och intervention: Patienter med tidig, obehandlad, aktiv och seropositiv RA screenas med högupplöst datortomografi (HRCT) av lungor. Personer med RA-associerade lungförändringar randomiseras (1:1) till TOFA 5 mg x 2 (grupp 1) eller standardbehandling med metotrexat (MTX) 20 mg per vecka (grupp 2) i 48 veckor. Patienter med ofullständigt svar efter 24 veckor kommer att eskalera till kombinationsterapi med TOFA + MTX (grupp 3). Metod: En randomiserad, aktivt kontrollerad, öppen, fas IV-studie under 52 veckor med blindade utvärderare. Det primära utfallet är effekt av TOFA jämfört med MTX på interstitiella lungförändringar mätt som medelförändring i totalt HRCT-värde efter 24 veckor. Sekundära utfall innefattar bedömning av klinisk sjukdomsaktivitet, inklusive lungfunktionella tester, och patientrapporterade utfallsmått. Studiedesignen inkluderar en delstudie där prover från led och lunga insamlas via ultraljudsledd ledkapselbiopsi och bronkioalveolär sköljning. Betydelse: Resultaten från studien kommer att öka vår kunskap om sjukdomsmekanismer bakom lungengagemang vid RA och effekt och säkerhet av behandling med TOFA och/eller MTX. Prevalens av lungförändringar och hur de utvecklas över tid i kohorten kan också bestämmas. Resultaten får betydelse för en majoritet av alla patienter med RA. 3.2. Vad är det vetenskapliga syftet med projektet? Beskriv det övergripande syftet med projektet. Redogör för vad det är för forskningsproblem som projektet ska behandla och vilka avgränsningar som gjorts. RA är en kronisk systemisk autoimmun sjukdom som primärt drabbar leder men radiologiska lungförändringar förekommer hos upp till 80% av patienter med etablerad RA och hos upp till 60% av patienter med tidig RA. Detta indikerar aktivering av immunsystemet och bindvävsceller inte bara i leder, utan också i lungor hos patienter med sjukdomen. Klinisk ILS utvecklas hos cirka 10% av patienterna och är associerad med hög sjuklighet och dödlighet. Det saknas effektiv behandling för lungengagemang vid RA och kunskapsluckorna avseende diagnos, handläggning och behandling av subkliniska förändringar är stora. Vissa anti-reumatiska läkemedel har dessutom rapporterats påskynda utveckling av RA-ILD. De underliggande molekylära mekanismerna för RA-ILS är i stort sett okända men nyligen publicerade data talar för att interleukin(IL)-17 och JAK-signalering är av betydelse. Nya hämmare av JAK, såsom TOFA, används nu i kliniken och har visat sig vara minst lika effektiva som MTX vid tidig RA. JAK-hämmare påverkar både immun- och bindvävsceller vilket leder till minskad produktion av pro-inflammatoriska ämnen såsom IL-17. En post-hoc-analys av alla kliniska studier med TOFA hos patienter med RA visade nyligen minskad incidens av ILS hos de som behandlats med TOFA jämfört med kontroller. Detta har emellertid inte studerats i några randomiserade prospektiva studier. Syftet med denna studie är att: 1. Jämföra effekterna av TOFA med MTX på kliniska mått på sjukdomsaktivitet i lungor och leder hos patienter med tidig RA (huvudstudie). 2. Utforska molekylära markörer för sjukdomsaktivitet i lungor och leder hos studie-patienterna före och efter behandling (delstudie). PROVTYP;PROVGIVARE serum;145 plasma;145 blod för RNA analyser PAXrör;145 blod för DNA analyser PAXrör;145 blod för flödescytometri och cellsortering;145 ledkapselbiopsi;75 ledvätska;75 BAL-vätska + celler till födescytometri;15