ID: 66
Titel: PRODICA-Påverkan av kostvanor och individuella genetiska faktorer på tumörtillväxthastighet bland män med prostatacancer
Provsamlingsansvarig: Maria Hedelin
Start insamling: 2016-04-01
Slut insamling: 2021-12-31
Beskrivning: I Sverige lever idag över 65000 män med diagnosen prostatacancer och många av dem är intresserade av att ändra sin kost i hopp om att minska tillväxten av tumören. I avsaknad av data om kostens betydelse för prostatatumörtillväxt är det ingen som kan ge adekvata råd till patienter. 
En kost rik på fytoöstrogener (t.ex. bönor, råg och frön) minskar risken för insjuknade i prostatacancer, speciellt bland individer med en viss genetisk uppsättning av östrogenreceptor-beta genen (ERß).  ERß har en cancerhämmande effekt och utrycks i normalt prostataepitel men minskar gradvis under progressionen till prostatacancer. Eftersom fytoöstrogener är strukturellt lika kvinnligt könshormon och binder till ERß med hög affinitet skulle fytoöstrogener och ERß kunna interagera i cancerutveckling. Manligt hormon orsakar proliferation av prostataepitel. Däremot, genom att binda till ERß, kan det kroppsegna hormonet 3ßAdiol, motverka tumörtillväxt. Fytoöstrogener skulle kunna hämma cancertillväxten genom vara ett substitut till 3ßAdiol. Detta konfirmeras i experimentella studier, men det har även visat sig att fytoöstrogener har cancerhämmande egenskaper som inte medieras genom ERß. Det är dock oklart om fytoöstrogener kan hämma tumörtillväxten hos män med redan uppkommen prostatacancer eller om risken att dö i prostatacancer minskar. Resultat från tidigare interventionsstudier tyder på att en viss kost kan minska tillväxthastigheten av prostatacancer. Dessa studier har dock inkluderat relativt få personer och ingen har tidigare undersökt om kostens inverkan på tumörtillväxten påverkas av en mans genetiska uppsättning. Vi har visat att hälften av männen med prostatacancer självmedicinerar med olika kosttillskott utan vetenskaplig grund. Därav kan vi anta att många skulle följa även en kostintervention inom en vetenskaplig studie där effekt kan avläsas. En okontrollerad självmedicinering med specifika kemiska föreningar kan få motsatt effekt och påskynda tumörens tillväxt, ett exempel på detta är den ökade mortaliteten bland lungcancerpatienter intervenerade med kosttillskottet beta-karoten.
Vårt övergripande mål är att öka kunskapen om kostens påverkan på prostatacancertillväxt. I en randomiserad kostinterventionsstudie på män med prostatacancer kommer vi att undersöka hypotesen; 
-Hos män med prostatacancerdiagnos ger ett högt intag fytoöstrogenrik kost minskad storlek på en mans prostatacancertumör jämfört hos män med ett lågt intag av fytoöstrogenrik kost.
 
-Effekten av fytoöstrogener på prostatacancertumörtillväxten modifieras av en mans specifika uppsättning av ERß-genen.
Som sekundärt mål kommer vi studera om uttryck av receptorerna AR, ERa och ERß samt om nivåer av hormoner skiljer sig mellan patienter med högt respektive lågt intag av fytoöstrogener samt olik genuppsättning av ERß-genen. 
Metod: Studiepopulation och utförande: Genom behandlande läkare identifieras 240 män i Västra Götalands sjukvårdsregion med diagnosen prostatacancer av intermediärrisk T1-T2 (Gleasonscore <8 och PSA<20) och som är inplanerade för radikal prostatektomi. Män som överensstämmer med inklusion och exklusionkriterier informeras av behandlande läkare/sjuksköterska om studien och patienten tillfrågas om denna går med på att bli kontaktad av studiesekretariatet. Personal från studiesekretariatet kontaktar därefter patienterna per telefon och bokar in ett möte. Vid mötet informeras patienten muntligt och skriftligt om studien och de män som väljer att delta får fylla i ett informerat samtyckesformulär. Därefter återrapporteras till kliniken vilka patienter som fyllt i informerat samtycke och dessa patienters operation planeras mer än sex veckor efter datum för informerat samtycke. Om det finns medicinska skäl för tidigare operation exkluderas patienten ur studien.
Exkluderingskriterier är: pågående hormonbehandling, andra svåra fysiska eller psykiska sjukdomar eller kognitivt nedsatt förmåga samt allergi mot soja och gluten eller regelbunden (dagligen) användning av kosttillskott de tre senaste månaderna.
När en patient valt att delta, väljs denne slumpmässigt ut (randomisering) att tillhöra en av två exponeringsgrupper, antingen en intervention eller kontrollgrupp. Patienten får därefter ytterligare information beroende på grupptillhörighet. Männen tillfrågas om deltagande och ombeds lämna ett blodprov för identifiering av bärare av TT/CC alleler i ERß-genen och analys av hormonnivåer. 
 
Interventionsgrupp: Patienterna och eventuellt deras partners (eller den som är ansvarig för patientens matlagning) informeras av en dietist om interventionsdieten och individuella råd ges. Patienterna tilldelas mat innehållande hör mängd fytoöstrogener (=100 mg isoflavonoider och =100 mg lignaner) som ska intas dagligen. De får också instruktioner om övrig kosthållning under interventionen. Interventionen pågår fram till dagen före operation (minst 6 veckor). De instrueras att inte äta kosttillskott men inga andra diet-förbud ges.
 
Kontrollgrupp: Patienter får allmän information om hälsosam kost av en dietist (enligt Livsmedelsverkets kostrekommendationer för den allmänna befolkningen) samt att de instrueras att inte äta kosttillskott men inga andra diet-förbud ges. 
 
Utfall (endpoint): Kostens påverkan på tumörtillväxt studeras genom jämförelse av 1) proliferationshastighet (Ki-67), 2) PSA-nivåer i de två grupperna. Proliferationshastigheten mäts i tumörmaterial från prostatabiopsier tagna vid operation (studiens slut) och senaste tagna biopsi innan studiens början. Andra tumörmarkörer såsom t.ex. bcl-2 och caspas-3 kommer också studeras. Blodprover kommer att tas vid start och slut av studie (dag före operation) för analys av PSA (fritt och totalt), samt efter 3 månader. Nivåer av hormonerna testosteron, DHT, estradiol och 3ß-Adiol mäts i blod. Absoluta skillnader i PSA nivåer och PSA dubbleringstid kommer att beräknas. Vidare mäts utrycket av AR, ERa och ERß och signalvägar. Blodprover och biopsier tas av personal vid urologkliniken och gängse kliniska rutiner följs.  
 
Enkät: Alla patienter får svara på en lösenordsskyddad webb-enkät vid start och slut av studien samt att vikten mäts. En gång under studieperioden blir de uppringda för en intervju där kostintaget de senaste 24 timmarna registreras (sk. 24-h recall interview).  Detta för att vi ska kunna uppskatta följsamheten till dieten hos interventionsgruppen och för att uppskatta eventuell felklassificering av fytoöstrogenexponering mellan grupperna samt mäta möjliga störande faktorer (confounders). Det individuella intaget av energi och specifika näringsämnen estimeras genom att koppla informationen från enkät och kostregistreringar till Livsmedelsverkets näringsdatabas (www.slv.se) och vår framtagna fytoöstrogendatabas.
 
Analys av polymorfier: Blodprover tas på urologkliniken och skickas till Avd. för Medicinsk och klinisk genetik, Sahlgenska Akademin, för pipettering, DNA preparering och analys av SNP (single nucleotide polymorphisms) i ERß-genen (rs2987983-13950 T/C), med metoden PCR-baserad KASP™. Männens allel-uppsättning identifieras och grupperas i TT, TC eller CC.  
Utökad studie: Baserat på resultaten från ovan nämnda och tidigare studier kommer vi i en utökad studie även inkludera patienter med prostatacancer av lågrisk som har valt behandlingsalternativet aktiv monitorering, vilket innebär att patienten inte har någon behandling utan väntar och ser om tumören växer. Tumörtillväxten för denna patientgrupp är långsammare och därför behöver interventionen pågå under en längre tid för att en effekts ska kunna mätas. Pga. detta kommer patienterna i interventionsgruppen att genomgå ett kostförändringsprogram, där männen inspireras att äta en kost rik på fytoöstrogener som är möjlig för en längre tid.
 
Forskargrupp: Huvudansvarig forskare Maria Hedelin: Den ursprungliga iden för detta projekt är baserat på mina tidigare resultat från en populationsbaserad studie, där jag fann en skyddande effekt av fytoöstrogener endast bland män med en specifik variant av ERß-genen. I ett samarbete med den ledande forskaren inom fältet, Prof. emer. Herman Adlercreutz under min postdoc tid vid Folkhälsan i Helsingfors, kunde jag vidareutveckla databasen som jag under min doktorandtid gjort över fytoöstrogener i svenska livsmedel, vilken är en förutsättning för genomförande av detta projekt. För att utföra en interventionsstudie behöver vi kunna mäta patienternas kostintag före och under interventionen. Därför har jag i en tidigare studie utvecklat och validerat en ny kostenkät för att bättre kunna mäta livsmedelintag som förväntas ha en effekt på prostatacancer. För att få en bild av patienters inställning till deltagande i en kostintervention och kartlägga ev. svårigheter så har jag även utfört en intervjustudie på prostatacancerpatienter. Dessa förberedelser har gett mig specialkunskaper som gör mig särskilt väl lämpad att genomföra denna studie.
 
Dietist Sanna Nybacka (75%) och arbetar med planering, datainsamling och kostinformation till studiedeltagare. Hon har tidigare genomfört vår valideringsstudie samt att hon har samlat in data i den stora SCAPIS-studien. Prof. Gunnar Steineck, är enhetschef för Klinisk Cancerepidemiologi, och har lång erfarenhet av studier på cancer. Till exempel pågår LAPPRO-studien där vi redan har ett upparbetat samarbete med urologer på 14 kliniker runt om i landet. På enheten finns en väl utarbetad struktur, metod och statistikkunskap och tillgång till tekniska hjälpmedel för att kunna utföra denna typ av studie. Heléne Bertéus Forslund, PhD/dietist, enhetschef för Klinisk Nutrition, GU, har stor erfarenhet från olika kostmätningsmetoder, planering och genomförande av kostinterventionsstudier, både i egenskap av forskare och som dietist. Dr Bertéus Forslund handleder samtliga dietister samt är delaktig i planering och analys av studien. Prof. Jan-Erik Damber, urolog, har en gedigen klinisk erfarenhet och av forskning på prostatacancer och är delaktig i planering och analys av studien. Johan Stranne, PhD/urolog, och Andreas Josefson, PhD/urolog, är båda kliniskt verksamma urologer med erfarenhet av prostatacancerforskning och kommer att ansvara för samarbete med behandlande läkare, samt vara delaktig i planering och tolkning.
 
Betydelse: Om en effekt kan uppmätas ger projektet en ny behandlingsmöjlighet för en stor andel män med prostatacancerdiagnos. Baserat på studiens resultat kommer kostrekommendationer för män med prostatcancer att utarbetas.  


PROVTYP;PROVGIVARE
serum;203
plasma;203
helblod;203