ID: 606
Titel: Funktionella studier av genetiska riskfaktorer för kognitiv sjukdom
Provsamlingsansvarig: Fredrik Sterky
Start insamling: 2020-06-01
Slut insamling: 2025-12-31
Beskrivning: Sjukdomar som påverkar hjärnans normala utveckling och funktion och leder till kognitiva sjukdomar såsom autism, intellektuell funktionsnedsättning och andra funktionsnedsättningar är relativt vanliga, och leder ofta till omfattande behov av stöd och omvårdnad. Vi har dock ofta ännu otillräckliga kunskaper om de bakomliggande sjukdomsmekanismerna, och specifika behandlingar saknas. Milda fall undantaget orsakas dessa tillstånd ofta av genetiska varianter som antingen nedärvts från en eller båda föräldrarna eller uppkommit tidigt i livet. Förbättrade möjligheter att analysera en individs hela arvsmassa – vilket nu också implementerats i klinisk rutin – gör att man i upp till 50% av fallen kan identifiera genetiska förändringar som möjlig bakomliggande orsak. I många fall det dock mycket svårt att avgöra om och i så fall i vilken utsträckning en given variant (’mutation’) bidrar till sjukdom; i de fall där den funna varianten redan är beskriven hos flera andra patienter kan man anta att den är sjukdomsorsakande, men tolkningen blir svårare hos det flertal patienter som bär på unika varianter, vilket ofta kräver att man studerar dess effekt i ett experimentellt system. Därutöver kan en genetisk variant ha olika penetrans (leda till väldigt olika svårighetsgrad av sjukdom) hos olika individer, sannolikt beroende på miljöfaktorer samt individens övriga genetiska uppsättning. Hundratals olika gener är viktiga för hjärnans utveckling, och sannolikt finns det få gemensamma nämnare på molekylär nivå, även mellan patienter som delar en klinisk diagnos (exempelvis autism och intellektuell funktionsnedsättning). Det finns därför ett behov av att studera patienter med utgångspunkt i deras genetiska diagnos, snarare än den kliniska (baserat på symptom). Flera genetiska djurmodeller har också visat att den genetiska defekten inte nödvändigtvis orsakar en irreversibel skada under fosterutvecklingen, utan snarare leder till gen-specifika defekter i cellen, vilka kan påverkas terapeutiskt. Det finns därför hopp om att flera av dessa patienters symptom kan förbättras med ökad förståelse och skräddarsydd behandling. Denna studie syftar till att fördjupa vår förståelse för hur en specifik patients genetiska förändring kan påverka nervcellers funktion med syfte att dels få en fördjupad förståelse för sjukdomsmekanismer. Det långsiktiga målet är att därigenom identifiera nya möjligheter till behandling. Patienter rekryteras med utgångspunkt från den kliniskt genetiska diagnostik som bedrivs vid klinisk genetik och klinisk kemi på Sahlgrenska universitetssjukhuset. Patienter med symptom på utvecklingsstörning, autism eller intellektuell funktionsnedsättning där man funnit en troligt sjukdomsgenererande genetisk variant i någon av ett antal definierade gener, eller deras målsman, kommer att tillfrågas om de vill medverka i studien genom att donera celler. Medverkan består i att de vid ett tillfälle donerar celler för fortsatt forskning. För vissa patienter finns fibroblaster redan sparade. Om inte, består medverkar i att de vid ett tillfälle lämnar ett blodprov alternativt ett urinprov, från vilka celler kan utvinnas. Friska anhöriga eller andra frivilliga donatorer kommer inkluderas som kontrollprover. Insamlade blod- eller urinepitelceller kommer att sparas i biobank, i anslutning till kliniskens sparade fibroblaster. Cellerna kommer därefter att ’omprogrammeras’ till så kallade inducerade pluripotenta stamceller (IPSCs), vilka i sin tur kan användas för att ta fram patient-specifika nervceller som kommer att studeras närmare. Studierna kommer att skräddarsys och anpassas både efter hur tillgången på prover ser ut och biologin runt den genetiska varianten. Cellerna kan också kommas att modifieras genetiskt för att ytterligare testa vilken roll en specifik genetisk variant orsakar. Om en robust cellulär fenotyp identifieras kan studier utföras för att identifiera substanser/läkemedel med potential att normalisera fenotypen. Cellerna kommer att anonymiseras och enbart användas för preklinisk/translationell forskning. Resultaten kommer att publiceras i vetenskapliga tidskrifter. Medverkande patienter kommer inte att kontaktas kring eventuella fynd.

PROVTYP;PROVGIVARE
Fibroblaster;30
Urinceller;100