ID: 485 Titel: Tumörbiologisk analys av malingt melanom identifiering av potentiella biomarkörer Provsamlingsansvarig: Max Levin Start insamling: 2019-03-01 Slut insamling: 2029-02-28 Beskrivning: Malignt melanom är den cancer som ökar snabbast i Sverige. Malignt melanom som spridits till närliggande lymfkörtlar (Stadium III) eller till andra organ (Stadium IV) är en aggressiv sjukdom med dålig prognos. Den sjukdomsspecifika 10 års överlevnaden för stadium IV melanom är 40/0 och 400/0 för stadium III melanom. Stora framsteg har gjorts i behandlingen av malignt melanom i och med introduktion av målinriktad terapi och, framför allt, immunmodulerande behandling. Målinriktad terapi har god effekt på patienter som har en speciell mutation (V600x) i sin tumör (ungefär 40% har mutationen) men effekten varar bara en tid. Immunmodulerande behandling har god och ofta långvarig effekt (hos ett fåtal kanske t o m botande) på ungefär 30-40% av patienterna. Mot bakgrund av ovanstående så är en av de mest angelägna frågorna inom melanomforskningen idag är att hitta nya biomarkörer. Biomarkör är en objektiv analys av vävnad och/eller kroppsvätska där förutsättningar för behandlingssvar går att utläsa i förväg. Traditionellt har biomarkörer bestått av ett protein (t ex PSA) som man mäter i blodet. Ny forskning visar att det är mer kraftfullt att kombinera olika biomarkörer till en biomarkörssignatur. Syftet med projektet är att finna nya biomarkörer som: 1. Förutser vilka patienter som kommer att ha effekt av immunterapi. 2. Förutser tidig resistensutveckling av målinriktad behandling. 3. Förutser spridning från regional (stadium III) till metastatiske sjukdom (stadium IV) Publicerade data på melanom visar att det är mycket svårt att med en enda teknik hitta en biomarkör. Det är när flera olika tekniker kombineras som de bästa biomarkörerna hittas. Till exempel så är uttrycket av PD-LI i tumörer (mätt med immunohistokemi) bara svagt associerad med svar på behandling, trots att PD-LI är liganden till den receptor (PD-1) som blockeras med dagens immunterapi. En kombination av immunhistokemiskfärgning för inflammatoriska celler och förekomst av lymfkärl i tumören i tumören predicerar svar på immunterapi. Det har man nyligen visat i en studie på tjocktarmscancer. Den studien, i likhet med de flesta liknande studier av humana tumörbiopsier, visar också att man inte på förhand kan förutse vilka biomarkörer eller kombination av biomarkörer som fungerar. För att maximera chanserna att hitta nya biomarkörskombinationer så kommer vi att analysera vävnadsbiopsier ( tumör- och hudbiopsier) och flytande biopsier (—blodprover, urinprover och avföringsprover) från patienter före, under och efter behandling. Vävnadsbiopsier kommer att analyseras med metabolomics (flux balance analysis), lipidomics, genetisk analys, invasivitets assays och imaging tekniker (mass spect imaging, bioluminescence imaging, filterdense multicolor microscopy) för att identifiera prediktiva biomarkörer. Flera av metoderna är unika och har inte tidigare använts för studier av melanom. Det inkluderar metoder som vi själva satt upp (bioluminescene imaging för energimetabolism, in Vitro invasivitets assays, filter dense multicolor microscopy) eller som utvecklats av våra medarbetare på Chalmers (flux balance analysis, mass spect imaging). Blod och urinprover kommer att analyseras för förekomst av biomarkörer som identifieras i vävnadsbiopsiema. Vilken teknik som kommer att användas styrs av resultaten men kommer sannolikt att inkludera ELISA (för specifika proteiner), proteomics (för proteinprofiler), lipidomics (för lipiprofiler). Avföringsprover kommer att analysera med avseende på bakterieflorans sammansättning vilket görs med DNA och RNA sekvenseringsteknik. PROVTYP;PROVGIVARE urin;200 blodprov,plasma;200 vävnadsprov från tumör;200 vävnadsprov från hustans;200