ID: 452 Titel: Molekylära mekanismer bakom ledinflammation vid reumatoid artrit Provsamlingsansvarig: Anna-Karin Hultgård Ekwall Start insamling: 2018-08-01 Slut insamling: - Beskrivning: Vetenskaplig frågeställning: Det övergripande syftet med forskningsprogrammet är att studera patogenesen bakom ledinflammation och ledförstörelse vid reumatoid artrit (RA) med fokus på molekylära mekanismer som styr det aggressiva beteendet av ledkapselceller (fibroblast-lika synoviocyter (FLS)) och Vita blodkroppar Vid sjukdomen- Vi undersöker faktorer Som "aktiverar" FLS i leden vid RA och som påverkar deras samspel med vita blodkroppar. Vi är speciellt intresserade av att studera betydelsen av RA-associerade riskgener i FIS. Målsättningen är att identifiera sätt att stoppa patologisk aktivering och omvandling av FIS och därmed i för- längningen bidraga till mer effektiv och säker anti-reumatisk behandling. Områdesöversikt: RA är en autoimmun inflammatorisk sjukdom som angriper leder och obehandlat ger strukturella skador med som följd. Nyckelspelare vid leddestruktion är aktiverade ledkapselceller (RA FLS) som förändrats i en inflammatorisk miljö. Dessa RA FLS har en störd reglering av cellcykeln som leder till tillväxt av ledkapseln, en ökad produktion av pro-inflammatoriska ämnen som rekryterar och aktiverar vita blodkroppar och därmed underhåller inflammation, en ökad produktion av ämnen som leder till broskförstörelse och bennedbrytning. Mycket talar för att RA-FLS också kan aktivera specifika vita blodkroppar. När de aggressiva RA-FLS väl aktiverats så fortsätter de ledfrstörelsen utan inverkan av immunsystemet. Trots detta finns det inga läkemedel som riktar sig mot dessa celler. Med dagens antireumatiska behandling når endast cirka 200/0 av RA patienter remission (enligt Boolean index) och vi saknar fortfarande biomarkörer för att skräddarsy behandling. Ett hundratal genvarianter har associerats med RA och genom analys av epigenetiskt mönster och genuttryck i RA FLS jämfört med kontroll-FLS har det visat sig att sju av dessa "riskgener" kan ha betydelse R5r RA ELS patologiska beteende vid Sjukdomen. Vi har visat att en av dessa; LBH, deltar i reglering av cellcykeln i FLS och en störd aktivitet av LBH hos RA patienter skulle därmed kunna bidraga till ledkapselförtjockning och ökad ledrörelse (Ekwall et al Arthritis Rheumatol 2015, Hammaker et al Arthritis Rheumatol 2016). Vi undersöker också funktionen av en annan riskgen; transkriptionsfaktorn AIRE, i FLS. Vi har visat att AIRE uttrycks i leden vid RA och driver uttryck av vissa pro-inflammatoriska ämnen (Bergström et al submitted Feb 2018). Projektbeskrivning: Detta är en klinisk translationell forskningsstudie där vävnad och celler från patienter och kontroller undersöks experimentellt på lab och data analyseras tillsammans med kliniska parametrar såsom sjukdomsaktivitet. I projektet bestämmer vi koncentration av olika protein och uttryck av gener som kan vara av betydelse vid RA och speciellt för aktivering av FLS och vitablodkroppar, i ledvätska och blod. Vi undersöker också vita blodkroppar och deras aktivitet i proverna. I ledvätska från inflammerad led finns FLS som lossnar från ledkapseln. FLS från synovialvätska har visats ha samma epigenetiska mönster och aggressiva fenotyp som FIS från ledvävnaden och vi kommer därför att studera dessa avseende gen- och protein-uttryck. Datainsamling kommer att fortsätta under ett antal år framöver. Data kommer att analyseras och publiceras Iöpande. Betydelse: Dagens anti-reumatiska behandling är inte tillräckligt effektiv för att uppfylla målet att RA patienter skall kunna nå långvarig remission. Dessutom är läkemedlen immundämpande och medför en ökad risk för infektioner och möjligen även maligniteter. Utveckling av icke- immundämpande läkemedel mot patogena egenskaper hos RA-FLS är därmed av stor vikt Mycket talar Rör att en sådan behandling kan vara mer effektiv, speciellt i kombination med tillgänglig immunmodulerande behandling. Eftersom aktivering av fibroblaster är centralt vid flera sjukdomstillstånd med kronisk inflammation och fibros, kan den här typen av forskning bred Vidare saknas biomarkörer för att skräddarsy behandling. Det är inte ovanligt att patienter behöver byta läkemedel 2-3 gånger innan tillräcklig effekt uppnås. Utdraget lidande och långtidseffekter av sjukdomsaktivitet kan därför förhindras om specifika biomarkörer identifieras. PROVTYP;PROVGIVARE Ledvätska utan celler (ca 2-10 ml);300 Serum;300 Ledvätska, celler (pellet < 1 ml);300 Blod, celler (pellet < 1 ml);300