ID: 239
Titel: Protein/Metabolit Biomarkör(er) för Glukokortikoider
Provsamlingsansvarig: Gudmundur Johannsson
Start insamling: 2013-01-01
Slut insamling: 2015-12-31
Beskrivning: BAKGRUND
Glukokortikoider (GK) är ett samlingsnamn för kroppens egna samt konstgjorda steroider. GK utövar sina effekter i stort sätt i alla kroppens vävnader genom GK receptorn men dess effekter på glukosmetabolism, fettväv, immunsystem och hjärna är bäst kända. Den viktigaste kroppens egen GK är kortisol som bildas i våra binjurar. Olika syntetiska steroider (kortisoner) utgör en väsentlig del av behandlingen hos stora patientgrupper med bl.a. inflammatoriska lung-, tarm- och reumatologiska sjukdomar samt olika maligna sjukdomar. En annan mindre grupp som behandlas livslångt med GK är patienter med bristande egen kortisolproduktion, så kallad Addisons sjukdom. Andelen i populationen som behandlas med GK beräknas till 1%. Siffran stiger till 2,5% när det gäller personer i åldrar 70-79 år.
Känsligheten för kortison (både effekter och bieffekter) varierar avsevärt mellan olika individer. Det är väl dokumenterat att en betydande del av patienter svarar dåligt på GK behandling t.ex. vissa patienter med astma. I avsaknaden av ett prov som kan avspegla både effekter och bieffekter av GK behandlingen har ersättningsbehandling med GK endast styrts av hur patienterna mår och deras underliggande sjukdomsaktivitet. Idag finns det inget sätt att förutsäga vilka patienter som behandlas med GK kommer att utveckla bieffekter som ökad fettansamling, benskörhet, diabetes mellitus.
Nyligen har vi visat i Sverige att patienter med bristande produktion av kortisol i binjurarna trots optimal behandling med kortison har en mer en dubblerad dödlighet, främst i hjärt- och kärlsjukdomar. Även de stora patientgrupperna med kroniska inflammationssjukdomar (reumatiska, lungsjukdomar mm.) med behov av låga GK underhållsdoser under lång tid har visat sig ha en överdödlighet i hjärtsjukdomar. Dessa resultat antyder starkt att nuvarande sätt att dosera och monitorera GK behandlingen är otillräckligt.
SYFTE-VETENSKAPLIG FRÅGESTÄLLNING
Den övergripande målsättningen med studien är att leta efter ett eller flera så kallade biomarkörer för GK. Mer specifikt letar vi efter markörer i serum, helblod, vita blodkroppar, urin, subkutan interstitiel vätska och fettväv som kan återspegla på ett specifikt sätt en GK effekt.
Med hjälp av en sådan biomarkör kan man optimera och individualisera behandlingen och därmed minska risken för GK associerade bieffekter. En bra biomarkör kan även andvändas för att värdera och gradera kortisoleffekter i kroppen vid sjukdomar där kortisol är av central betydelse ss. Addison's sjukdom eller Cushings syndrom (överskott av GK), samt vid tillstånd där kortisol anses ha en viss betydelse ss. depression, kronisk stress, övervikt och hypertoni.
UNDERSÖKNINGSVARIABLER
Genom en unik patientmodell i kombination med ett specifikt studieupplägg skapar vi en situation där en och samma individ undersöks under en period med GK brist (kortisolsvält) och en period med nästintill normala halter av GK. Detta uppnås genom att studera patienter med svår binjurebarksvikt (avsaknad av egen kortisolproduktion) med och utan kortisonersättning. 
Vi kommer sedan att studera nedanstående prover under två strategiskt utvalda tidpunkter (midnatt när GK är som lägst och morgon när GK är som högst hos friska individer) för både kortisolsvält och normalersättning med GK perioden.
Vi kommer sedan att jämföra kortisolsvältsviktperioden med ersättningsperioden avseende:
1. uttryck av gener (Genomics) i fettväv och vita blodkroppar
2. uttryck av mRNA molekyler som transporterar informationen för produktion av proteiner från DNA till ribosomer (Transcriptomics) i helblod och i fettväv
3. proteinmönster (Proteomics) i serum, helblod och i subkutan interstitiell vätska 
4. olika mindre näringsämnen, sk metaboliter, (Metabolomics) i serum, urin, subkutan intestitiell vätska och fettväv.  
Inom parentes anges metoden som kommer att användas. 
mRNA, protein- och metabolit-mönster som har ett visst mönster vid dessa olika tillfällen kan vara potentiella GK markörer.  Mer specifik, biomarkörerna som vi letar efter med hjälp av bioinformatisk analys, vi förväntar oss att de kommer att vara låga samt falla mellan midnatt och morgon hos forskningspersonerna under kortisolsvält och vara högre samt stiggande mellan samma tidpunkter under normal GK ersättningsperioden (evaluering av hur snabbt eller långsamt är svaret som biomarkörerna förmedlar). I andra hand, jämförelsen mellan midnatt och morgon under normal GK ersättning kommer att visa oss direkta relationen mellan GK effekt och nivå av biomarkörer (evaluering av värde av biomarkörerna beroende på GK dosen). 
KUNSKAPSVINSTER
Såsom HbA1c och prostata specifikt antigen (PSA) har styrt diagnossättning och behandling av diabetes mellitus respektive prostatacanser, så förväntas en biomarkör för GK att ha en inverkan på diagnostik och behandling inom en rad olika sjukdomar. Den kommer att få betydelse för diagnostik av sjukdomar som är kortisolrelaterade i största allmänheten, mer specifikt binjurebarksvikt och Cushings syndrom, samt för att monitorera terapi vid GK ersättningsbehandling samt farmakologisk behandling av en mängd olika sjukdomar. 
Upptäckandet av en biomarkör för GK kommer i andra hand att ha ett stort värde för framtida forskning kring sambandet mellan GK och stora patientpopulationer ss. fetma, hypertoni och olika stressrelaterade sjukdomar där man anser genom indirekt bevisning att GK kan ha med uppkomst av dessa sjukdomar eller dess metabola konsekvenser att göra.


PROVTYP;PROVGIVARE
serum;10
plasma;10
helblod;10
vävnad, fett;10
vävnad, subkutan intestitiel vätska;10
urin;10
celler, PBMC;10
RNA;10