ID: 195 Titel: Effekt och toleransutveckling vid behandling av reumatisk sjukdom med biologiska läkemedel (Bio-ADA) Provsamlingsansvarig: Inger Gjertsson Start insamling: - Slut insamling: - Beskrivning: Under det senaste decenniet har behandling med biologiska läkemedel, bl a TNF-hämmare förbättrat livet för många patienter med reumatisk sjukdom. Biologiska läkemedel ges framförallt till patienter med reumatoid artrit (RA), men också till patienter med andra diagnoser såsom odifferentierad artritsjukdom, psoriasisartrit (PsA), ankyloserande spondylit (AS), SLE, antifosfolipidantikropp syndrom (APS), vaskuliter, reumatiska febersjukdomar och enstaka patienter med gikt. Effekten av biologiska läkemedel varierar beroende på vilken diagnos patienten har, men också på den enskilda patienten av anledningar som vi idag inte förstår. En avsevärd andel av patienterna (ca 30 %) svarar inte på behandlingen med biologiskt läkemedel och hos många patienter förlorar läkemedlet sin effekt efter viss tid. Detta, liksom en ökad förekomst av biverkningar, framförallt infusionsreaktioner, är starkt kopplad till att kroppens immun-försvar reagerar på det biologiska läkemedlet vilket kallas immunogenicitet1, 2. När detta sker utvecklas av anti-läkemedels antikroppar (anti-drug-antibodies/ADA) vilket bl a innebär att den aktiva nivån av läkemedlet i blodet minskar. Under 2015 har patentet för vissa biologiska läkemedlen upphört. Detta medför att andra läkemedelsföretag har tagit fram substanser som liknar ursprungsläkemedlet, s k bio-similarer. Biosimilarer är inte helt identiska med originalläkemedlet och efter godkännande från läkemedelsmyndigheten extrapoleras indikationerna för biosimilarer utefter de indikationer som originalläkemedlet har. T ex har biosimilarerna Remsima® and Inflectra® provats i kliniska studierna avseende RA och AS, men indikationerna är extrapolerade till alla de indikationer som originalläkemedlet har. Det är oklart om immunogeniciteten hos bio-similarerna är den samma som för originalläkemedlet och om man därmed kan byta mellan preparaten utan att orsaka effektförlust och/eller får ökad risk för biverkningar3, 4. Vår hypotes är att behandling med biologiska läkemedel kan ge upphov till ADA särskilt i monoterapi oavsett vilken sjukdom som behandlas samt att det finns biologiska markörer som kan prediktera risk för utveckling av ADA. Specifika frågeställningar Genom att hos patienter med reumatisk sjukdom mäta ADA, läkemedels-koncentration och biomarkörer före och under behandling med biologiskt ± immunosuppressivt läkemedel studerar vi behandlingsutfall i relation till av biverkningar och biomarkörer. 1) Skiljer sig utveckling av ADA mellan de olika biologiska läkemedlen de olika reumatiska sjukdomarna och påverkas utvecklingen av ADA vid preparatbyte? 2) Korrelerar serumnivåer av biologiskt läkemedel till behandlingseffekt vid de olika reumatiska sjukdomarna? 3) Kan biomarkörer som predikterar terapisvar och/eller hög risk för immunogenicitet identifieras? Studiedesign Observationsstudie med blodprovstagning Studiedeltagare 1000 studiedelatagre med olika reumatiska diagnoser (reumatoid artrit (RA), psoriasisartrit (PsA), ankyloserande spondylit (AS), vaskuliter, och SLE. Tidsplan Inklusion av deltagare planeras starta mars 2016 och planberas pågå under 5 år. Studietiden för varje deltagare är 2 år. Metoder Patientens utfallsmått Sjukdomsaktivitet och biverkningar följs via SRQ och via journalgranskning. Följande vedertagna kompositutfallsmått gäller för de olika sjukdomarna: 1. RA: Disease Activity Score 28 (DAS28) samt American College of Rheumatology (ACR) 20, 50 och 70 2. AS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) 3. SLE: SLE Disease Activity Index (SLEDAI) and SLE Responder Index (SRI) 4.Vaskuliter: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) 5. Psoriasisartrit: DAS28 samt ACR20, 50 och 70 6. Gikt, reumatiska febersjukdomar, APS: Anfallsfrekvens samt serologiska markörer såsom urat, SR, CRP och leukocyter Provtagningsmängd och intervall All provtagning sker alltid precis före administration av läkemedlet och sker i samband med ordinarie provtagning vid behandling eller inför läkarbesök. Vid varje tillfälle tas 10 ml plasma och celler, 10 ml serum och 5 ml helblod för genetiskt material (RNA/DNA) per provtillfälle. Totalt tas 25 ml blod per provtagning. Provtagning för biologiska läkemedel som administreras intravenöst: 1) före insättning av biologisk behandling 2) inför varje infusion där intervallen kan variera från 2 till 12 veckor under ett år. 3) efter ett år kommer prover enbart att tas vid ev biverkningar eller behandlingsvikt Provtagning för biologiska läkemedel som administreras subkutant: 1) före insättning av biologisk behandling 2) efter 3, 6, 12 samt vid ev biverkningar eller behandlingsvikt 3) efter ett år kommer prover enbart att tas vid ev biverkningar eller behandlingsvikt Mätmetoder Läkemedelsnivå och såväl ”bindande” som ”neutraliserande” ADA bestäms på Klinisk Immunologi KITM med flera olika metoder för att identifiera den bästa metoden som kan och kommer användas rutinmässigt för uppföljning av patienter. A. Läkemedelsnivå bestäms med metoder såsom: 1) vanlig ELISA; 2) capture ELISA; 3) funktionell cell-baserad bioassay. B. ADA bestäms med metoder såsom: 1) vanlig ELISA; 2) bridging ELISA; 3) acid-enzyme immuno assay (EIA) för bestämning av total antal ”bindande” ADA; 4) funktionell cell-baserad bioassay (iLITE) för bestämning av ”neutraliserande” ADA C.Biomarkörer bestämning genom analys av metaboliter, proteiner i kroppsvätskor, cellfenotypning och DNA/RNA-analyser. Bakgrundsinformation Information om sjukdomshistoria, medicinering, ålder och kön kommer också inhämtas från svensk reumatologis kvalitetsregister (SRQ) och journal. Kunskapsvinst Genom att förstå och prediktera hur den enskilda patienten reagerar på biologiska läkemedel kan behandlingen individualiseras vilket ökar behandlingseffektiviteten, minskar risken för läkemedelsreaktioner och optimerar resursanvändning. PROVTYP;PROVGIVARE plasma, (EDTA);1000 serum;1000 helblod, (EDTA);1000